Nový perorální lék schopný snížit krevní tuk Ukazuje se, že se jedná o potenciální další nástroj v boji proti metabolickým poruchám spojeným s vysokými triglyceridy. Sloučenina s názvem TLC-2716 prokázala v počátečních studiích na lidech významné snížení hladiny triglyceridů a zbytkového cholesterolu, přičemž ochranné dráhy cholesterolu zůstaly zachovány.
Vývoj tohoto léku provádí tým z Švýcarský federální technologický institut v Lausanne (EPFL)Ve Švýcarsku, ve spolupráci se společností OrsoBio. Jejich výsledky byly publikovány ve vědeckém časopise Nature MedicineNabízejí první důkaz konceptu, že je možné selektivně modulovat velmi specifický metabolický cíl v játrech a střevě za účelem řešení nadbytku krevních lipidů, aniž by to vyvolalo nežádoucí účinky na jiné parametry.
Jak funguje nová perorální směs TLC-2716
TLC-2716 patří do třídy molekul známých jako inverzní agonisté jaterního receptoru X (LXR). Místo prostého blokování receptoru, jak by to udělal klasický antagonista, tento typ léku indukuje opačnou reakci, než jakou by aktivace LXR normálně vyvolala. V tomto případě je cílem snížit produkci a akumulaci triglyceridů, aniž by se narušily dráhy, které pomáhají s regulací cholesterolu.
V rámci rodiny receptorů LXR existuje varianta nazývaná LXRαkterý se obzvláště intenzivně projevuje v játrech. Předchozí studie ukázaly, že globální aktivace těchto receptorů by mohla snižovat hladinu cholesterolu, ale za cenu zvýšení triglyceridů, což je nežádoucí u lidí s kardiovaskulárním rizikem nebo s metabolickým onemocněním spojeným se ztučněním jater.
Aby lépe upřesnili svůj cíl, vědci analyzovali rozsáhlé genetické databáze lidské populace a hledali... Varianty genu LXRα spojené s vysokými triglyceridyTento screening umožnil identifikovat genetické změny trvale související s vysokou hladinou tuku v krvi, a zaměřit se tak na LXRα jako klíčovou součást problému.
Vztah mezi expresí tohoto receptoru a biomarkery metabolického onemocnění byl následně potvrzen Mendelova randomizaceTato statistická technika využívá náhodné rozložení genetických variant k odvození příčiny a následku. Analýza podpořila myšlenku, že zvýšená aktivita LXRα kauzálně přispívá ke zvýšeným triglyceridům a souvisejícím metabolickým změnám, což silně podporuje výběr TLC-2716 jako terapeutického kandidáta.
Výsledky na zvířecích modelech a v lidské jaterní tkáni
Jakmile byl molekulární cíl identifikován, práce se přesunula z počítače do laboratoře. zvířecí modely metabolických onemocněníJak TLC-2716, tak i příbuzná sloučenina úspěšně snižovaly triglyceridy a cirkulující cholesterol a také snižovaly hromadění tuku v játrech, což je typický rys metabolického ztučnění jater.
Tyto účinky se neomezovaly pouze na zvířata. Vědci také použili organoidy lidských jaterMalé trojrozměrné modely nemocné jaterní tkáně kultivované in vitro umožňují poměrně přesnou simulaci chování jater za patologických podmínek. V těchto organoidech léčených lékem... menší akumulace lipidůstejně jako snížené ukazatele zánětu a fibrózy, což jsou dva procesy úzce související s progresí poškození jater.
Skutečnost, že byl detekován jak u hlodavců, tak u lidských buněčných modelů konzistentní pokles tuku v játrech A zánět posiluje hypotézu, že působení na LXRα může jít nad rámec jednoduché úpravy triglyceridů v krvi a mohlo by mít vliv na dlouhodobé zdraví jater.
Stojí za to si připomenout, že Ztučnění jater spojené s metabolickou dysfunkcí (MASLD) Úzce to souvisí s obezita, inzulínová rezistence a dalších metabolických poruch a stal se rostoucím problémem jak v Evropě, tak i ve zbytku světa. Farmakologický přístup, který snižuje tukovou zátěž jater, by teoreticky mohl pomoci zpomalit jeho progresi.
Autoři studie zdůrazňují, že navzdory těmto povzbudivá data v experimentálních modelechNa přímou extrapolaci výsledků do klinické praxe je stále příliš brzy. Zjištění však poskytují dostatečný základ pro pokračování studií na lidech, což je v tak raných fázích vývoje léku cílícího na komplexní jaderné cíle, jako je LXR, neobvyklé.
Bezpečnost a distribuce léku v těle
Před přechodem do klinické fáze tým provedl sérii toxikologické studie na myších a primátech (kromě člověka)Tyto studie byly doprovázeny farmakokinetickými analýzami, které měly pochopit, jak je sloučenina v těle distribuována a vylučována. Jedním z klíčových bodů bylo ověřit, zda se léčivo koncentruje primárně ve sledovaných tkáních: játrech a střevě.
Výsledky ukázaly, že TLC-2716 zůstává převážně na těchto dvou místech, což Omezuje expozici ostatních orgánů. kde by inhibice LXR mohla vést k nežádoucím účinkům. Toto chování je považováno za obzvláště relevantní, jelikož mnoho historických obtíží při vývoji terapií pro metabolické poruchy spočívá v zamezení nežádoucích vedlejších účinků při působení na tak centrální dráhy, jako jsou ty, které regulují metabolismus lipidů.
Pozorovaný distribuční profil naznačuje, že lék dosahuje určitého „funkčního cílení“ v tkáních, které se nejvíce podílejí na regulaci triglyceridů a cholesterolu, což by se, pokud by to bylo potvrzeno ve větších studiích, mohlo promítnout do lepší rovnováha mezi účinností a bezpečností ve srovnání s jinými systémovými přístupy.
Podle prezentovaných údajů preklinické studie neodhalily u studovaných druhů jasné známky relevantní akutní toxicity, a to vždy v rámci hodnocených dávek. Vědci však uznávají, že bude nutný další výzkum. delší následné kontroly a u většího počtu jedinců, než bude možné vyvodit jednoznačné závěry o dlouhodobé bezpečnosti.
Po překonání této fáze se ti, kteří projekt vedli, rozhodli pokračovat první pokus na lidech, určený především k prozkoumání snášenlivost léků a získat první představu o jeho vlivu na krevní lipidy u lidí bez zjevné patologie.
Klinická studie na lidech: návrh a hlavní výsledky
Prvním krokem v klinice byl fáze 1, randomizovaná, placebem kontrolovaná studieTento typ studie, prováděné u zdravých dospělých, se zaměřuje na ověření, zda je sloučenina dobře snášena, a na identifikaci potenciálních vedlejších účinků, spíše než na prokázání terapeutické účinnosti u pacientů.
Durante 14 dnyÚčastníci dostávali denní dávku TLC-2716 nebo placebo. Během studie byly sledovány bezpečnostní parametry, včetně laboratorních testů, vitálních funkcí a výskytu relevantních symptomů nebo nežádoucích účinků. Nebyly hlášeny žádné problémy s tolerancí, které by bránily pokračování výzkumu.
Přestože se jednalo o krátkodobou studii a zúčastnili se jí lidé s hladiny lipidů zpočátku v rozmezí považovaném za normálníVědci pozorovali výrazné metabolické změny u skupin, které dostávaly nejvyšší dávky léku.
Při nejvyšší hodnocené dávce 12 mg denně se triglyceridy snížily na 38,5% ve srovnání s výchozími hodnotami, zatímco postprandiální zbytkový cholesterol (tj. ten, který se měří po jídle) se snížil na 61%K těmto poklesům došlo bez současného užívání jiných léků snižujících hladinu lipidů, což naznačuje, že tento účinek lze z velké části připsat působení TLC-2716.
Kromě změn v hladinách lipidů se zdálo, že léčba urychluje eliminace triglyceridů z oběhu Toho bylo dosaženo snížením aktivity dvou proteinů, ApoC3 a ANGPTL3, které normálně tento proces inhibují. Zároveň nebyly zjištěny žádné změny v expresi genů ABCA1 a ABCG1 v krevních buňkách, které se v této souvislosti používají jako markery reverzního transportu cholesterolu, což je jedna z drah považovaných za ochranné proti kardiovaskulárním onemocněním.
Důsledky pro metabolické poruchy a další kroky
Data získaná v tomto prvním pokusu naznačují, že Selektivní inhibice LXRα v játrech a střevech Použití inverzního agonisty, jako je TLC-2716, by mohlo představovat novou terapeutickou strategii pro léčbu hypertriglyceridémie a dalších změn spojených s metabolismem tuků, jako doplněk k již dostupným léčebným postupům.
V Evropě a ve Španělsku, zvýšené hladiny triglyceridů Přítomnost metabolického ztučnění jater představuje rostoucí zdravotní problém, spojený s epidemií obezity, diabetem 2. typu a sedavým životním stylem. Mnoho lidí si udržuje relativně kontrolovanou hladinu cholesterolu, ale má vysoké triglyceridy, což je kombinace, která také zvyšuje kardiovaskulární riziko. Specifické farmakologické možnosti zaměřené na tento problém by mohly pomoci zlepšit léčbu těchto pacientů.
Autoři studie poukazují na to, že výsledky fáze 1 představují především důkaz konceptu u lidíNa základě těchto zjištění se již zvažují studie fáze 2, které budou zahrnovat osoby s diagnostikovanou hypertriglyceridemií a ztučněním jater spojeným s metabolickou dysfunkcí (MASLD), kde bude možné podrobněji vyhodnotit skutečný klinický dopad léku.
V těchto následných fázích se plánuje studovat různé dávkovací režimy a delší doby trvání léčby, aby se ověřilo, zda je snížení triglyceridů a jaterního tuku v průběhu času udržováno a zda se projevuje v snížení kardiovaskulárních příhod nebo ve zpomalení progrese poškození jater a pokud bezpečnostní profil zůstane přijatelný u zranitelnějších populací.
V současné době dostupné důkazy naznačují, že TLC-2716 působí tam, kde je to nejvíce potřeba (játra a střeva), významně snižuje triglyceridy a zbytkový cholesterol i u lidí bez závažných preexistujících onemocnění a nezdá se, že by narušoval mechanismy považované za ochranné proti cholesterolu. Pokud následné studie potvrdí tyto výsledky u pacientů s vyšším rizikem, mohla by být tato sloučenina v budoucnu přidána do řady léčebných postupů zaměřených na kontrolu krevních lipidů a ochranu metabolického zdraví.
